تشخیص ژنتیکی آتروفی های عضلانی نخاعی

تشخیص ژنتیکی آتروفی های عضلانی نخاعی : تشخیص ژنتیکی مولکولی به وسیله پروب DNA در نمونه خون یا بیوپسی عضله یا پرزهای کوریونیک، برای تشخیص در موارد مشکوک و نیز تشخیص قبل از تولد در دسترس می باشد. اکثر موارد بیماری به صورت اتوزوم مغلوب به ارث می رسند. میزان بروز SMA، ۱۰-۱۵ مورد از هر ۰۰۰, ۱۰۰ تولد زنده بوده و تمام گروه های نژادی را درگیر می کند. این بیماری دومین بیماری نوروماسکولار شایع بعد از دیستروفی عضلانی دوشن می باشد. میزان بروز هتروزیگوتی در SMA اتوزومال مغلوب 50: 1 می باشد.  در ادامه از آزمایشگاه ژنتیک ژن آزما در اصفهان برای مطالعه این مقاله با ما همراه باشید.

لوکوس ژنتیکی | تشخیص ژنتیکی آتروفی های عضلانی نخاعی

برای هر سه فرم شایع SMA روی کروموزوم ۵ و حذفی در لوکوس 13q-q11 5می باشد و نشان می دهد که آنها بیش از آنکه بیماریهای مختلفی با واریانت های یک بیماری هستند. ژن درگیر SMINT وزن مولکولی KDa ۳۸داشته و دارای ۸ اگزون می باشد که ۲۰ کیلوباز بوده و دارای اگزون های تلومریک و سنترومریک می باشد که فقط bp 5با هم تفاوت داشته و یک نسخه دارای ۲۹۴ اسید آمینه راکد میکنند. ژن SMN1 در یک نسخه ژنی کاملا مشابه که SMN2 نامیده می شود تکثیر می شود و از روی هر دو ژن نسخه برداری صورت می پذیرد.

SMN2 در تمام بیماران مبتلا به SMA وجود دارد،

ولی نمی تواند به طور کامل نقص SMN1 را جبران نماید. از آنجایی که SMN2 توانایی کد کردن تعداد کمی پروتئین مشابه را دارد، ارتباط بین تعداد کپی SMN2 و شدت بالینی SMA توجیه می شود. تفاوت مهم بین ژن SMNI و SMN2 عبارت است از انتقال سیتوزین (C) به تیمین (T) در اگزون V ژن .SMN2 ژن دیگر، ژن مهارکننده آپوپتوز نورونی (NAIP)، درمجاورت ژن SMN قرار داشته و در بسیاری از موارد، دوبلیکاسیون معکوس با دو کپی، تلومریک و سانترومریک از هر دو ژن وجود دارد.

موتاسیون های مجزا یا حذفهای NAIP | تشخیص ژنتیکی آتروفی های عضلانی نخاعی

علائم بالینی SMA را ایجاد نکرده و یک ایزوفرم بدون عملکرد را تولید میکنند که فاقد آمینواسیدهای کربوکسی – ترمینوس کدشده توسط اگزون ۷ می باشد. فرمهای خفیفتر SMA، بیش از دو کپی از SMN2 دارند، و در بیماران دارای حذف هموزیگوس در ژن SMN1 که مبتلا به بیماری با شروع دیررس هستند، ۴ کپی از SMN2 وجود دارد. ژن دیگری در محل 13-21 q وq11 در SMA ممکن است توجیه کننده نارسایی تنفسی زودرس در بعضی بیماران باشد. گسترش نوکلئوتید (۳) فقط در ۱۰-۵٪ موارد SMA دیده میشود و مکانیسم ژنتیکی بیماری در اکثریت بیماران حذفها یا splicing out در اگزون ۷ و ۸ می باشد.

یک جفت ژن دیگر در مجاورت ژن های SMN1 و SMN2 به نامهای SERF1 و SERF2 نیز ممکن است. نقش ثانویه ای داشته باشند. پروتئین های سنتز شده توسل SMN، رشد أكسونال و الوكاليزاسيون بتااكتین در mRNA را در مخروط رشدی (cone) نورونهای حرکتی تنظیم می نماید. موارد کمی از خانواده های با توارث اتوزوم غالب مشخص شده اند و یک فرم نادر وابسته به X مغلوب هم وجود دارد. بررسی موارد ناقل به کمک dose analysis در دسترس می باشد.

فاسیکولاسیون

فاسیکولاسیون یک علامت بالینی اختصاصی از دنرواسیون عضله است و در کودکان لاغر می توان آن را در عضلات دلتوئید، دو سر بازویی و گاهی چهارسر رانی مشاهده کرد ولی حرکات کرمی شکل غیرارادی و مداوم ممکن است توسط لایه ضخیم چربی زیر پوستی پنهان شوند. فاسیکولاسیونها را بهتر از همه، در زبان می توان مشاهده کرد جایی که تقریبا هیچ بافت همبند زیرپوستی بین لایه عضلانی و اپی تلیوم وجود ندارد.

اگر عضلات داخلی زبان منقبض شوند مثلا حین گریه کردن یا زمانی که زبان بیرون آورده شده است، نسبت به وقتی که زبان در حالت استراحت است، فاسیکولاسیون ها را مشکل تر میتوان تشخیص داد. کرامپ و میالژی در عضلات محوری و اندام ها، خصوصا در مراحل انتهایی شایع می باشد، و مشکلات در ادرار کردن ممکن است وجود داشته باشد بیماران نوجوان ممکن است به دلیل خجالتی بودن از ابراز این مشکلات امتناع کنند، مگر اینکه متخصص مغز و اعصاب به طور مستقیم راجع به این مشکلات پرسش کند. در انگشتان کشیده شده کودکان مبتلا به SMA، اغلب ترمور مشخصی دیده میشود که به علت وجود فاسیکولاسیون و ضعف عضلانی است و نباید با ترمور مخچه ای اشتباه شود.

در SMA قلب درگیر نمی شود، هوش نرمال است و کودکان مبتلا اغلب هوشیارتر از هم سن و سالان طبیعی خود به نظر می رسند زیرا نیرویی که نمی توانند صرف فعالیت های فیزیکی نمایند، در راه تکامل ذهنی صرف می شود و همچنین، به علت بازخوردهای اجتماعی بیماری، بیشتر با بزرگسالان مواجه هستند تا تکلم سنین پایین تر. این بیماران دچار اختلال پیشرونده در راه رفتن بوده و خطرات زیادی همچون سقوط کردن و شکستن مواجهه خواهند شد.

تظاهرات بالینی آتروفی های عضلانی نخاعی

علائم اصلی SMA نوع ۱ عبارتند از: هیپوتونی شدید،ضعف عضلانی ژنرالیزه، توده عضلانی لاغر، فقدان رفلکس های تاندونی، درگیری عضلات زبان، صورت و فک و عدم گرفتاری عضلات خارج چشمی و اسفنکترها. درگیری دیافراگم علامت دیررسی می باشد. نوزادانی که از هنگام تولد علامت دار هستند، ممکن است دیسترس تنفسی داشته و قادر به تغذیه نباشند.در این نوشتار قصد داریم تظاهرات بالینی آتروفی های عضلانی را بررسی کنیم.

کنتراکچرهای مادرزادی، از کلاب فوت ساده گرفته تا آرتروگریپوز ژنرالیزه، در ۱۰٪ نوزادان شدیدا گرفتار، دیده میشود. شیرخواران به صورت شل و با حرکات اندک، دراز کشیده و قادر به غلبه کردن بر نیروی جاذبه نیستند.

همچنین نمی توانند گردن بگیرند. بیش از ۶۵٪ کودکان حدود سن ۲ سالگی و بسیاری نیز در اوایل شیرخوارگی فوت میکنند.

درمان آتروفی های عضلانی نخاعی

هیچ درمانی جهت به تأخیر انداختن پیشرفت بیماری وجود ندارد. درمان حمایتی آتروفی های عضلانی نخاعی عبارت است از مراقبت های ارتوپدیک با توجه خاص به اسکولیوز و کنتراکچر مفصلی، فیزیوتراپی ملایم و کمک های مکانیکی برای کمک به کودک در غذاخوردن و تا حد امکان مستقل بودن، بیشتر کودکان یاد می گیرند که از صفحه کلید کامپیوتر به خوبی استفاده کنند ولی نمی توانند مداد را به راحتی به کار ببرند. گاهی اسید والپروئیک به کار می رود زیرا پروتئین SMN2 را افزایش می دهد.

گاباپنتین و فنیل بوتیرات خوراکی

نیز ممکن است پیشرفت در بهبودی ایجاد نمایند ولی این درمانها، سیر بیماری را در همه بیماران تغییر نمی دهند. تأثیر آنتی اکسیدان ها ثابت نشده است. درمان های جایگزین ژن و جایگزین پروتئین، فعلا در حد تئوری و تجربی می باشند. استراتژیهای ژن درمانی بالقوه در SMA عبارتند از: دخالت در بیان ژن SMN2، جلوگیری از پرش حین رونویسی از اگزون هفت SMN2 و بهبود ثبات پروتئین که فاقد توالی اسیدهای آمینه کد شده توسط اگزون هفت می باشد.

مطالب بیشتر:

هموفیلی و انواع آن چیست؟

اختلال ژنتیکی نوروفیبروماتوز و علت آن

بیماری آتروفی های عضلانی نخاعی