آزمایش های ژنتیکی و سرطان کولورکتال
آزمایش های ژنتیکی و سرطان کولورکتال : بسیاری از مطالعات اخیر بر روی آزمایش‌های مولکولی تمرکز دارند. این گونه آزمایش‌ها برای راهنمایی در استفاده از روش های درمانی هدفمند و جنرال مناسب می باشد. و پیش آگهی ما را از بیماری بهبود می‌بخشند. آنالیز مولکولی بیومارکرها برای CRC می تواند پیشرفت‌های چشمگیری را در عرصه درمان ارائه دهد. ولی دستیابی به یک آزمایش مناسب و قابل ارائه در آزمایشگاه راهی پر چالش و طولانی مدت می باشد. در سال 2012 مرکز جامع ملی سرطان (NCCN) با به کارگیری گروهی از دانشمندان، برای دستیابی به یک سری از بیومارکرها برای مدیریت بهتر بیماری سرطان، شروع به فعالیت های گسترده کرد.
یکی از بیومارکر های اساسی و مهم کشف شده برای CRC بررسی وضعیت ژن KRAS می باشد. که برای بیمارانی که درمان Anti-EGFR را دریافت می‌کنند مناسب است. در سال 2017 یک پانل حرفه ای از متخصصان در ASCP، دانشگاه پاتولوژی آمریکا و ASCO یک دستورالعمل جامع درباره استفاده استاندارد از بیومارکر بر روی بافت سرطانی CRC برای استفاده از درمان Anti-EGFR تبیین کردند. روند کارسینوجنز در CRC دارای مکانسیم های زیادی است. که مهمترین آنها ناپایداری کروموزومی(CIN)، فنوتیپ های مرتبط با متیلاسیون نواحی CpG بر روی کروموزوم (CIMP) و ناپایداری میکروستلایتی (MSI) می باشد.
مطالعات اخیر نشان می‌دهد که ارتباط موثر بین جهش‌های ژنی (مانند جهش در ژن BRAF، KRAS، P53 و ناپایداری میکروستلایت‌ها) و تغییرات اپی ژنتیکی (مانند تغییرات در متیلاسیون DNA در ناحیه پروموتوری ژن ها) وچود دارد. به گونه ای که تغییرات در هریک از بخش ها باعث تغییر در قسمت دیگر شده و باعث ایجاد جهش ها و ناهنجاری‌های متوالی می شود. CRC به عنوان یک بیماری اسپرادیک در نظر گرفته می‌شود که در بیش از 75 تا 80 درصد موارد تجمع جهش های ژنی و تغییرات اپی ژنتیکی باعث به وجود آمدن بیماری می شود.
ساب تایپ‌های مولکولی CRC
با همکاری بسیار وسیع در حوزه تبادل اطلاعات درباره افراد مبتلا به CRC، کنسرسیوم ساب تایپینگ CRC تصمیم به طبقه بندی مولکولی CRC گرفت که در آن به چهار زیر گروه مولکولی با نام‌های CMS1، CMS2، CMS3 و CMS4 اشاره کرد. البته باید توجه داشت که بعضی از افراد ویژگی‌های مشترکی از هر گروه بندی دارند که به عنوان گروه مجزا تعریف نمی شوند.
BRAF و KRAS
BRAF یکی از پروتئین های اصلی در مسیرانتقال پیام MAPK می باشد. که در پایین دست پروتئین KRAS قرار گرفته است. این فاکتور را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده و هدفی برای درمان می توان در نظز گرفت (شکل 1). در بیش از هشتاد درصد موارد جهش شایع در این ژن BRAF در کدون 600 ژنوم قرار دارد که در 10 درصد موارد CRCها مشاهده می گردد.
مستندات قطعی وجود دارد که جهش در ژنهای KRAS و BRAF به طور هم زمان در طی پیشزفت سرطان رخ می دهد. و بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که درمان‌های انجام شده. با Anti-EGFR اگر با جهش در ناحیه کدون 600 ژن BRAF همراه باشد. در حدود 12 تا 15 درصد به شکست منجر خواهد شد که این نوع جهش در خانم ها، بیماران بالای هفتاد سال، بیماران با گرید بالا، نقص در وضعیت MMR و تومور هایی که در سمت راست کولون وجود دارند، مشاهده می شود. جهش در ژن KRAS در 87 درصد موارد در کدون 12 رخ می دهد ولی جهش در کدون های 13، 61، 63 و 146 نیز می توانند تاثیر گذار باشند.
بیشتر بدانید : روش های درمان و تشخیص سرطان کولورکتال CRC
اگرچه فاکنور KRAS را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده قوی نمی توان استفاده کرد ولی تحقیقات اخیر نشان می دهد که افراد دارای جهش در ژن BRAF دارای نرخ نجات پایین بوده و می توان این فاکتور را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده قوی استفاده کرد. به طور کلی جهش در ژن های KRAS و BRAF به ترتیب در 35 و 6.5 درصد از بیماران مشاهده می شود. که جهش در ژن BRAF را به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده قوی و جهش در ژن KRAS را می تواند به عنوان فاکتور پیش بینی کننده قوی برای درمان‌های Anti-EGFR در نظر گرفت.
به دلیل اهمیت به وجود آمده در مطالعات دستوالعمل NCCN تاکید بر استفاده از بررسی جهش BRAF و NRAS در بیماران مبتلا به CRC در ستیج چهارم بیماری را پیشنهاد می کند. بنابراین استفاده از آزمایش‌های ژنتیکی برای ژن BRAF می تواند یک روش غربالگری مفید برای استفاده یا عدم استاده از درمان‌های Anti-EGFR در بیماران داراری سرطان پیشرفته باشد باشد. با این حال بررسی جهش در ژن KRAS ار مهم ترین فاکنور ها پیش بینی کننده برای استفاده از داروهای ستوکسیمب و لوکوورین می باشد.
عدم پایداری میکروستلایت ها (MSI):
میکروستلایت ها نکرار های با طول کم از نوکلئوتید ها هستند. که در درون ژنوم انسان وجود دارند. اگر این تکرار ها دستخوش تغییر در تعداد شوند را MSI می نامند. حفظ تعداد و ساختار این نواحی ژنی را فکتور های ترمیمی (MMR) بر عهده دارند. که نقص در آنها باعث به وجود آمدن MSI خواهد شد. در 15 درصد از موارد CRCها MSI مشاهده می شود. که در 3 درصد از موارد مرتبط با سندرم لینج می‌باشد. در کل بیمارانی که با MSI مواجه هستند نسبت به افراد دارای MSI منفی دارند، دراری پیش آگهی بهتری هستند و افراد دارای MSI منفی نسبت به درمان ها واکنش های متفاوتی را نشان می دهند.
در حال حاضر تست MSI برای تشخیص سندرم لینچ به کار می رود. و می تواند به عنوان یک فاکتور پیش آگهی دهنده موثر مورد استفاده قرار می گیرد. استفاده از تست MSI برای انتخاب روش های درمانی مناسب نیازمند تحقیقات گسترده تری می باشد. که امروزه در کانون توجه محققین می باشد.
بیومارکرهای اپی ژنتیکی:
واژه اپی ژنتیک به تغییرات رخ داده در فنوتیپ و ژنوتیپ می گویند. که بدون تغییر در توالی DNA به وجود می آیند. تغییرات اپی ژنتیکی می تواند از طرق مختلفی به وجود آید. که یکی از مهمترین آن که در CRC ها نقش مهمی دارند، متیلاسیون نواحی DNA می باشند. از طریق غیر فعال کردن ژن های سرکوب گر تومور باعث بیماری زایی می شوند. هر یک از این متیلاسون ها که قالبا در ناحیه پروموتوری ژن رخ می دهد. می تواند سیگنال های نا مناسبی برای فعالیت دیگر فاکتور عا داشته باشد. و عملکرد صحیح دیکر ژن ها را مختل کند.
باید توجه داشت که یک ارتباط قوی میان هایپرمتیلاسیون و ایجاد CRC در ناحیه راست کلون، عدم تعادل میکرو ستلایت ها و نرخ بالای جهش در ژن BRAF وجود دارد. در شکل 4 مجموعه ای از تغییرات اپی ژنتیکی موثر در ژن ها و جایگاه های خاص را نشان می دهد.
علم همه روزه در حال گسترش و پیشرفت می باشد. که بررسی علل به وجود آورنده CRC نیز از آن مستثنی نیست. به تازگی روش‌های درمانی جدیدی برای برخورد با CRC به وجود آمده است که بیشتر برای سرطان های پیشرفته به کار می رود. از نوآوری های جدید در زمینه مدیریت CRC شامل بررسی جهش‌ها در ژن های KRAS، BRAF، NRAS و PIK3CA می‌باشد. که ما را در استفاده از درمان‌های هدفمند برای EGFRها خواهد داشت. علاوه بر آن انجام آرمایش MSI و بررسی حذف در ناحیه 18q نیز مارا در استفاده از 5-FU راهنمایی خواهد کرد. امید بر آن است که در آینده ای نزدیک داروهایی هدفمند برای درمان CRC طراحی شود. که با آن ژن های کلیدی دریشرفت و تهاجم آن جلوگیری می‌کند.
آزمایشگاه ژنتیک پزشکی ژن آزما
آزمایشگاه ژنتیک اصفهان
آدرس:
اصفهان خیابان شریعتی غربی پلاک 208
ساعات کاری:
شنبه تا پنجشنبه 8 صبح الی ۱۱ شب
تلفن تماس:
۳۶۲۶۹۵۸۶-۷
geneazmalab.com
جهت مشاهده پیج اینستاگرام مرکز تخصصی ژنتیک پزشکی ژن آزما کلیک کنید.
بدون دیدگاه